自2013年外泌體相關(guān)研究獲得諾貝爾獎(jiǎng)開始，外泌體研發(fā)持續(xù)升溫。根據(jù)外媒報(bào)道，外泌體是2024年東京國際化妝品博覽會(huì)上展示的最突出的活性成分之一。[1] 那么外泌體究竟是何方神圣？外泌體是一類直徑30-150nm，具有完整膜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞外囊泡，幾乎所有類型的細(xì)胞都可以分泌外泌體，主要負(fù)責(zé)細(xì)胞間的物質(zhì)運(yùn)輸和信息傳遞。一句話概括就是：外泌體就是一部貨拉拉，裝了自家一堆貨（里面有miRNA，mRNA和lncRNA，還有細(xì)胞因子，或許還有點(diǎn)DNA），然后分泌出細(xì)胞外，再接著進(jìn)入另一個(gè)細(xì)胞，卸車完事。[2]但并非所有的外泌體都能具有美容功效，外泌體的作用因來源不同而各有所異。目前，能作為美容產(chǎn)品的外泌體主要來源于干細(xì)胞，特別是間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞和多能干細(xì)胞。作為干細(xì)胞的分泌產(chǎn)物，它們也獲得了與干細(xì)胞相似的功能，具有獨(dú)特的促進(jìn)再生、細(xì)胞增殖和傷口愈合的能力。[3]干細(xì)胞外泌體商業(yè)化應(yīng)用場景及監(jiān)管
正是發(fā)現(xiàn)了干細(xì)胞外泌體具備的促進(jìn)再生、細(xì)胞增殖和傷口愈合的能力，目前備受美容行業(yè)的青睞。特別是在海外，已經(jīng)有多個(gè)國家（特別是美國、德國、英國、馬來西亞等）乃至中國臺灣、澳門等地都在研究外泌體應(yīng)用，甚至已有護(hù)膚品和/或藥品等在市面上出售。目前，最具市場價(jià)值的商業(yè)化應(yīng)用場景是皮膚護(hù)理，其次是治療抗衰老、脫發(fā)、自閉癥、關(guān)節(jié)炎和帕金森氏癥。另外，其他治療還包括糖尿病、阿爾茨海默病等。下表列舉了部分境外地區(qū)外泌體產(chǎn)品的上市和受監(jiān)管情況：（二）境內(nèi)市場應(yīng)用與準(zhǔn)入困境
近年來，干細(xì)胞外泌體在組織再生修復(fù)領(lǐng)域的研究激發(fā)了中國大陸市場的關(guān)注和熱情，并出現(xiàn)了在國內(nèi)的醫(yī)美、保健等大健康領(lǐng)域，被宣稱為可“凍齡”、“逆齡”、“抗衰”，甚至是可治療糖尿病、關(guān)節(jié)炎等各類慢性疾病的“神秘武器”。然而，此等“夸贊”對于這類前沿科研領(lǐng)域來說究竟是實(shí)事求是的客觀表述還是妖魔化的捧殺，我們需要回歸理性地去撥開云霧見真章。 如干細(xì)胞外泌體作為化妝品原料應(yīng)用，應(yīng)符合《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《化妝品注冊備案管理辦法》等法律、行政規(guī)章、技術(shù)規(guī)范對化妝品原料的監(jiān)管要求：化妝品新原料需完成注冊（對特殊化妝品和風(fēng)險(xiǎn)程度較高的化妝品新原料實(shí)行注冊管理，其中特殊化妝品是指用于染發(fā)、燙發(fā)、祛斑美白、防曬、防脫發(fā)的化妝品以及宣稱新功效的化妝品）或備案（對普通化妝品和其他化妝品新原料實(shí)行備案管理，其中普通化妝品是指特殊化妝品以外的化妝品），并在3年安全監(jiān)測期內(nèi)未發(fā)生安全問題，由國家藥品監(jiān)督管理局納入已使用的化妝品原料目錄。但是，根據(jù)現(xiàn)行的《化妝品安全技術(shù)規(guī)范（2015年版）》第二章化妝品禁限用組分中的化妝品禁用組分（表1）編號第390號——人的細(xì)胞、組織或人源產(chǎn)品，是不被允許使用的。同時(shí)，2021年國家藥監(jiān)局修訂發(fā)布的《已使用化妝品原料目錄》中，僅見動(dòng)物皮脂質(zhì)、（動(dòng)物）臍帶提取物、（動(dòng)物）胎盤蛋白等非人源產(chǎn)品的化妝品原料。可見，國家藥品監(jiān)督管理局未注冊或者備案任何人源干細(xì)胞外泌體相關(guān)的化妝品原料，更遑論人源干細(xì)胞外泌體化妝品。截止目前，國內(nèi)大陸地區(qū)已上市獲批了五款CAR-T藥物，即復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液、馴鹿生物的伊基奧侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、合源生物的納基奧侖賽注射液，主要用于治療大B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤等。除此以外，尚未見任何其他細(xì)胞相關(guān)合法上市的藥品。
因此，如人源干細(xì)胞外泌體要作為藥品申請上市的，除應(yīng)當(dāng)遵循《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》等普通藥品監(jiān)管要求外，由于涉及人類細(xì)胞，生產(chǎn)用細(xì)胞（可能直接來源于供者（自體或同種異體），也可能來源于細(xì)胞庫）還需符合國家倫理方面的相關(guān)規(guī)定，應(yīng)取得相關(guān)方的知情同意，建立“知情與保密”管理體系。[4] 如干細(xì)胞外泌體產(chǎn)品作為保健食品原料的合規(guī)應(yīng)用，應(yīng)符合《食品安全法》、《保健食品注冊與備案管理辦法》及《保健食品原料目錄與保健功能目錄管理辦法》等法律法規(guī)對保健食品原料監(jiān)管及產(chǎn)品注冊/備案要求?？v觀現(xiàn)行有效的《保健食品原料目錄》，干細(xì)胞外泌體并未納入其中。2020年11月23日，國家市場監(jiān)督管理總局發(fā)布了《允許保健食品聲稱的保健功能目錄 非營養(yǎng)素補(bǔ)充劑（2020年版）（征求意見稿）》，其中表明“已不再受理審批抑制腫瘤、輔助抑制腫瘤、抗突變、延緩衰老保健功能，原有的促進(jìn)泌乳功能、改善生長發(fā)育功能、改善皮膚油份功能與現(xiàn)有《保健食品原料目錄與保健功能目錄管理辦法》規(guī)定的保健功能定位不符，上述功能不再納入允許保健食品聲稱的保健功能目錄。”雖然這還是草案，但從這一趨勢可以窺見，抗衰、抑制腫瘤等帶有治療作用，不應(yīng)屬于保健食品的保健功能定位，而且這也與我國針對保健食品的廣告宣傳要求口徑一致。因此，當(dāng)前市面上若出現(xiàn)宣稱“干細(xì)胞”/“外泌體”保健食品，具有抗衰、抗皺等功效的，可能涉嫌誤導(dǎo)、欺騙消費(fèi)者和虛假夸大宣傳、明示或暗示具有醫(yī)療作用等違法違規(guī)行為。然而，在特定地區(qū)，如海南自由貿(mào)易港博鰲樂城對于進(jìn)口保健食品的應(yīng)用將有特殊待遇。根據(jù)《全國人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在海南自由貿(mào)易港暫時(shí)調(diào)整適用<中華人民共和國食品安全法>有關(guān)規(guī)定的決定》，自2024年10月1日起五年內(nèi)，海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)內(nèi)指定的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，經(jīng)海南省人民政府審批后，可以“臨時(shí)進(jìn)口”保健食品、特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品，并在該醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)使用。如干細(xì)胞外泌體療法/產(chǎn)品作為醫(yī)療技術(shù)或藥品應(yīng)用于醫(yī)療美容行業(yè)，應(yīng)符合《醫(yī)療美容服務(wù)管理辦法》、《醫(yī)療美容項(xiàng)目分級管理目錄》的監(jiān)管要求，即美容醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)療美容科室應(yīng)就其開展的干細(xì)胞外泌體醫(yī)療技術(shù)向登記機(jī)關(guān)備案，醫(yī)療美容所使用的外泌體藥物（如有）應(yīng)遵循國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于藥品注冊的監(jiān)管要求合法獲批上市。根據(jù)我國現(xiàn)行有效的《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》，除造血干細(xì)胞移植治療血液系統(tǒng)疾病外，其余干細(xì)胞治療尚處于臨床研究階段，尚未進(jìn)入臨床應(yīng)用階段，遑論商業(yè)化應(yīng)用。且干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)還應(yīng)當(dāng)是三級甲等醫(yī)院，具有與所開展干細(xì)胞臨床研究相應(yīng)的診療科目，還需獲得相關(guān)專業(yè)的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格，具有與所開展干細(xì)胞臨床研究相適應(yīng)的、高水平專家組成的學(xué)術(shù)委員會(huì)和倫理委員會(huì)。當(dāng)然，國家為了積極推動(dòng)干細(xì)胞技術(shù)的研發(fā)與推廣，不同政府地區(qū)也建立了自己的特別先行區(qū)，允許當(dāng)?shù)靥囟ㄡt(yī)療機(jī)構(gòu)研發(fā)、制備并在本醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)開展體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用。代表性的地方政策包括：可見，干細(xì)胞相關(guān)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用并未在全國大陸地區(qū)全面放開，而是在一些先行特區(qū)進(jìn)行開展，因此，就市面上部分商家如火如荼宣傳的干細(xì)胞外泌體療法，用于治療糖尿病、關(guān)節(jié)炎、阿爾茲海默癥等慢性疾病，有抗衰功效等，消費(fèi)者和擬將該類業(yè)務(wù)商業(yè)化運(yùn)營的企業(yè)/商家應(yīng)予以謹(jǐn)慎鑒別，看是否在國內(nèi)允許的地區(qū)開展治療（而非臨床研究）、是否在該地區(qū)有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展、有無臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其有效性和安全性、產(chǎn)品是不是真的有外泌體、外泌體來源、濃度多少、有無臨床試驗(yàn)證實(shí)產(chǎn)品是安全且有效等。在我國大陸地區(qū)現(xiàn)行法律體系下，除特別先行區(qū)外，市場上聲稱出現(xiàn)的含有“人源干細(xì)胞外泌體”的化妝品、醫(yī)美產(chǎn)品、療法等均屬違規(guī)產(chǎn)品，可能遭受“上市銷售、經(jīng)營或者進(jìn)口未備案的普通化妝品”、“銷售的化妝品外包裝的標(biāo)簽標(biāo)識含有虛假或者引人誤解的內(nèi)容”、“虛假宣傳”、“違法發(fā)布醫(yī)療廣告”、“未按規(guī)定執(zhí)行進(jìn)貨查驗(yàn)記錄制度、產(chǎn)品銷售記錄制度”、“銷售劣藥”等行政處罰；如達(dá)到刑事立案標(biāo)準(zhǔn)的，還可能涉及生產(chǎn)/銷售假藥罪、詐騙罪等。故相關(guān)經(jīng)營者在開展涉及干細(xì)胞、外泌體的經(jīng)營活動(dòng)時(shí)，尤需警惕合規(guī)紅線。然而，上述案例就目前而言實(shí)際上并不多，且行政處罰后果也多以罰款小懲大誡，刑事處罰也趨向于輕刑化，可見我國司法機(jī)關(guān)和監(jiān)管部門在處理具體案件時(shí)，為支持和鼓勵(lì)行業(yè)發(fā)展預(yù)留出了一定的空間，彰顯了一定程度的謹(jǐn)慎克制，避免一桿子打死整個(gè)新興產(chǎn)業(yè)。所以，盡管我國細(xì)胞行業(yè)監(jiān)管依然屬于強(qiáng)監(jiān)管態(tài)勢，但大方向仍然是在提高當(dāng)?shù)貭I商監(jiān)管環(huán)境，促進(jìn)當(dāng)?shù)丶?xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展，相關(guān)經(jīng)營者應(yīng)當(dāng)有信心繼續(xù)投身于細(xì)胞/細(xì)胞衍生產(chǎn)品的研發(fā)、應(yīng)用，探索該等產(chǎn)品的合法商業(yè)模式、技術(shù)成果轉(zhuǎn)化，并建立起行業(yè)規(guī)范、共同促進(jìn)行業(yè)合規(guī)化發(fā)展。[1] 《“諾獎(jiǎng)級黑科技”外泌體成為2024年國際美容展最受歡迎產(chǎn)品！》，2024-03-26發(fā)布。
[2]《乘干細(xì)胞之東風(fēng)——火爆“外泌體”的崛起》，2019-07-16發(fā)布。
[3] 同[1]。
[4] 《人源干細(xì)胞產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。
